Fundado pelo cardeal-infante D. Henrique, que lançou a primeira pedra do edifício a 15 de Junho de 1577, foi incorporado na Universidade e colocado sob a administração da Companhia de Jesus de acordo com a bula de 1576 e o breve de 13 de Julho de 1579. Apesar de as obras só se concluírem em 1605, já em 1593 o colégio podia albergar os seus primeiros 50 alunos. Encerrado oficialmente em Setembro de 1759, com a expulsão dos Jesuítas, foi confiado pela rainha Maria I aos Padres da Missão a 30 de Junho de 1779, tomando a Congregação posse do Colégio a 25 de Agosto desse mesmo ano. Extinto em 1834, o edifício passaria a albergar o Seminário Maior da Arquidiocese a partir de 1854.