A fundação do convento, pelos terceiros franciscanos, está associada à tomada de posse das casas onde primeiro se instala a comunidade, em 1595, no provincialato de Frei Paulo da Maia. Os primeiros frades servem-se de uma ermida dedicada à Virgem Mãe de Deus que lhes fora doada até que, em 1615, conseguem lançar a primeira pedra da nova igreja, onde se celebra, pela primeira vez, oito anos depois. No século XVIII funcionava, no convento, o noviciado da Ordem e a sede da Província dos Terceiros franciscanos, em Portugal. O terramoto de 1755 provoca-lhe graves danos e a morte de dois dos seus frades. Nele viveu, entre muitos homens de fama e envergadura, Frei Manuel do Cenáculo (1724-1814), ministro provincial de 1768 a 1770 e pedagogo. Com a extinção em 1834, vê os seus tesouros (biblioteca e obras de arte) serem entregues à Academia Real das Ciências.